埃索美拉唑（Esomeprazole）是一種質(zhì)子泵抑制劑，主要用于治療胃酸過多相關(guān)的疾病，如胃食管反流病、胃和十二指腸潰瘍以及贊托里綜合征。它通過抑制胃壁細(xì)胞中的質(zhì)子泵，從而減少胃酸的產(chǎn)生。
合成埃索美拉唑的關(guān)鍵步驟是烏非拉唑的對映選擇性氧化反應(yīng)。目前常用的氧化方法包括生物酶催化；手性金屬絡(luò)合物催化和鐵催化。
Cotton等人開發(fā)的鈦/手性酒石酸鹽催化體系因催化劑易得且效果顯著，在規(guī)?；a(chǎn)中得到了廣泛應(yīng)用。然而，盡管釜式反應(yīng)總體上取得了一些成果，但在提高反應(yīng)效率和解決可能的安全問題方面仍有進一步優(yōu)化的空間。近期，大連理工大學(xué)孟慶偉教授團隊開發(fā)了一種不對稱亞砜氧化法制備埃索美拉唑的連續(xù)流工藝。
在工藝開發(fā)過程中，對連續(xù)流裝備進行了不斷的優(yōu)化：
首先，作者使用一個玻璃珠填充的預(yù)混合器連接20m的PFA管線，用于將氧化反應(yīng)的溫度維持在較低的溫度，隨后使用康寧連續(xù)流裝備在24℃下進行反應(yīng)，在80min的反應(yīng)停留時間內(nèi)獲得了41%的收率和96%的ee值。
其次，由2A結(jié)果作者推測兩種物料在低溫環(huán)境下在PFA管內(nèi)混合效果不佳，為此，將預(yù)混合器和PFA管線替換為與反應(yīng)模塊相同的康寧LRS反應(yīng)器，以提供更好的混合效果，反應(yīng)停留時間縮短至40min，反應(yīng)收率提升至94%，ee值97%。
最后，為了使反應(yīng)更有效地進行，提高生產(chǎn)效率，作者進一步優(yōu)化了反應(yīng)裝置，根據(jù)釜式反應(yīng)條件，去除低溫模塊，加入預(yù)混器，將反應(yīng)溫度提高到35℃，反應(yīng)停留時間顯著縮短至5.4min，產(chǎn)率達(dá)到60%，ee達(dá)到96%。然而，反應(yīng)時間的明顯縮短導(dǎo)致了反應(yīng)收率的降低，推測在短時間內(nèi)兩股均相的物料難以混合均勻，
因此，作者將氮氣作為非反應(yīng)性物質(zhì)引入有機反應(yīng)相，以增強反應(yīng)混合效果。實驗結(jié)果表明，氣體的加入確實加速了反應(yīng)過程，最終達(dá)到98%的收率和98%的ee值，停留時間僅為48s。
關(guān)注公眾號
